Rennes CSI : Preuves à l’appui

547888803_1280x720Previously in Rennes CSI : le premier épisode abordait l’analyse du protocole de l’essai clinique de Rennes par des experts anonymes dans un média grand public . Et les professionnels de santé, alors ? Quelles informations reçoivent-ils ? Ont-ils droit à une information plus argumentée, preuves à l’appui ?

Medscape, média à destination des professionnels de santé, publie fin janvier un article sur le drame de Rennes. Après un titre interrogatif  (« Essai Bial/Biotrial : irrégularités dans le protocole ? »), la journaliste Pascale Solère (également Docteur en Pharmacie et ancienne interne des hôpitaux) répond avec cette accroche : « Envergure, mélange des genres, précipitation : un protocole de phase I détonnant ». Apparemment, ce protocole est explosif. Et elle liste 8 points de surprises (source ici). Mais si elle avait regardé le développement d’un médicament, ancien ou récent, j’ai l’intuition qu’elle aurait tourné son article autrement.

Surprise n°1 : « un nombre impressionnant d’animaux utilisés au stade préclinique »
Impressionnant ? C’est combien « impressionnant »? Pas de chiffres dans l’article. Et dans le protocole ? Il n’y en a pas non plus. Comment peut-on avoir un avis sur ce sujet et à ce stade ? Avec le protocole de l’essai clinique, on sait juste que les essais ont été faits sur différentes espèces d’animaux (des souris, des rats, des chiens et des singes). Le nombre d’espèces est-il « impressionnant » ?  Pas du tout si on se réfère aux recommandations internationales (source ici). Et c’est ce qu’a conclu le comité indépendant d’experts français et internationaux créée par l’ANSM (source ici).

Surprise n°2 : « des objectifs multiples de cette phase I censée se limiter à pharmacocinétique et sécurité,  le corpus de quatre sous essais: dose simple, doses répétées, interaction, et pharmacologie ; la chronologie en mode accéléré et de l’imprécision des délais à respecter au sein et entre les paliers et les études »
Ces arguments sont similaires à ceux soulevés par les experts anonymes du Figaro Santé. Comme on en a déjà parlé dans l’épisode 1, avec une simple recherche sur la base US recensant les essais cliniques dans le monde (source ici) vous trouverez de nombreux autres essais cliniques de phase 1 avec ce type d’objectifs. Autre exemple avec un médicament approuvé récemment : le Sovaldi (médicament contre l’hépatite C). Si ces méthodes sont choquantes alors il faut changer toute la réglementation internationale. Pourquoi pas. Mais est-ce que cela aurait évité le drame. La réponse est non au vu de la chronologie du drame.

Surprise n°3 : « du nombre très important de sujets à traiter, donc à exposer à une molécule inconnue »
Sérieusement ? Mme Solère reproche à un laboratoire d’inclure trop de patients dans un essai clinique ? C’est inattendu comme attaque. Les recommandations internationales conseillent d’obtenir un groupe suffisamment grand pour répondre à l’objectif de l’étude (source ici). Il n’y a donc pas de nombre maximum mais plutôt un minimum. Et le nombre de sujets va en augmentant.

En pratique, quel est le nombre moyen de patients pour une phase 1 ? Entre 50 et 200 selon le représentant britannique des industries du médicament qui fournit ce tableau explicatif dans ses recommandations pour les essais cliniques de phase 1.
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(source ici)

De son côté, la FDA (agence du médicament aux USA) évoque une moyenne de 20 à 80 patients par essai (source ici).

Le protocole élaboré par Bial prévoyait d’inclure une centaine de personnes. Regardons un médicament que tout le monde connait : le Viagra. Les essais de phases 1 ont été faits chez plusieurs centaines de patients.

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(Source ici)

Je pourrais aussi prendre de nombreux exemples de médicaments approuvés récemment comme Latuda avec ses 31 phases 1 faites chez 672 personnes en tout (source ici) ou Sovaldi avec une des phases 1 incluant 80 personnes  (source ici).

Surprise n°4 : « de l’inclusion de femmes en âge de procréer, généralement écartées des phases I »
De mieux en mieux. Peut être Mme Solère devrait-elle lire l’article paru sur…Medscape ? Aux USA par exemple, l’interdiction de recruter des femmes en âge de procréer a été levée…en 1993 par la FDA. Et depuis, la plupart des agences réglementaires encouragent les laboratoires à recruter…des femmes en âge de procréer dans TOUTES les phases. C’est d’ailleurs une des critiques récurrentes sur le développement des médicaments : ils ne sont pas assez représentatif de la population générale et surtout…des femmes.

Devant ce constat, la FDA s’est même vu doter d’un service dédié à encourager les femmes à participer à ces essais (le FDA Office for Women’s Health). Car les phases 1 et 1-2 aux USA incluent seulement 15 à 30% de femmes en moyenne (source ici). Mais 15 à 30% quand même.

Et la FDA n’est pas la seule à inciter les laboratoires. Le Canada a publié une recommandation spécifique pour les encourager à incorporer des femmes (et quand c’est possible, même des femmes enceintes ou qui allaitent,  c’est dire).

En France,  même Doctissimo relaie les inquiétudes sur la sous-représentation des femmes en âge de procréer dans ces essais.

Surprise n°5 : « le suivi particulièrement soucieux notamment des ECG et de la coagulation »
Que dire à part :  lisez les recommandations Mme Solère. Vous découvrirez ainsi la Guideline ICH E14.
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(source ici)

Et oui, les données recueillies en phase 1 (et dans les autres phases) sont une alternative à une étude spécifique dite de QT/QTc prolongation. Pas de surprise (là non plus suis-je tenté de dire).

Surprise du chef : « la cerise sur le gâteau : la stratégie de double aveugle versus placebo. »
Oh oui, c’est LA cerise sur le gâteau de cet article. Les experts anonymes du Figaro Santé s’étonnaient de la présence d’un placebo dans la phase 1. OK. je ne vous reparle pas de mes haricots en école primaire (voir ici). Là, Mme Solère pense finir en apothéose en pointant le double aveugle (double-blind) versus placebo. Elle est donc étonnée de voir un essai clinique de phase 1 où l’on utilise un placebo et où ni l’investigateur ni le patient ne savent si ce dernier prend un placebo ou la substance active.

(Soupir)

Regardez l’intitulé d’une des phases 1 du ViagraCapture d’écran 2016-03-16 à 23.27.34

ou d’une du Sovaldi

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On s’arrête ou vous reprenez une petite part de gâteau ? Mais sans cerise…désolé !

Alors, que retient le lecteur, cette fois un tout petit peu plus averti ? Que ce protocole est suspect ? Qu’il s’écarte des normes ? Que les choses n’ont pas été faites comme il faut sur les dires d’une pharmacienne ancienne interne des hôpitaux mais dont ne sait pas le niveau de connaissance des protocoles d’essais cliniques ?

Fin du deuxième épisode. A suivre…

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